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ATEROMIXOL o PPG
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http://bvs.sld.cu/revistas/hih/vol23_01_07/hih04107.htmÍndice Anterior SiguienteRev Cubana Hematol Inmunol Med Transf 2006;23(1)
Artículos originales Instituto de Hematología e Inmunología
Efecto in vitro del Ateromixol sobre los linfocitos y neutrófilos humanos
Lic. Lázaro O. del Valle Pérez, Lic. Isabel Torres Leyva, Lic. Bertha Beatriz Socarrás Ferrer, Dra. Vianed Marsán Suárez, Lic. Yanelkys Cos Padrón, Dra. Consuelo Macías Abraham y Lic. Anissa Gramatges Ortiz
Resumen
El Ateromixol es un producto desarrollado por el Centro Nacional de Investigaciones Científicas y comercializado por los Laboratorios Delmer de Ciudad de La Habana. Tiene como principio activo al policosanol, constituido por una mezcla de alcoholes primarios alifáticos superiores obtenido de la cera de Saccharum officinarum L. Se estudió el efecto in vitro del Ateromixol, conocido como PPG, sobre los linfocitos y neutrófilos de 15 donantes voluntarios de sangre y de 15 enfermos con diagnóstico de inmunodeficiencia celular mediante la prueba de transformación linfoblástica, con el empleo de timidina tritiada, la técnica de roseta activa y la prueba de función fagocítica. No se observaron diferencias significativas en el análisis estadístico de las condiciones experimentales sin Ateromixol y con diluciones desde 500 m g/mL hasta 3,90 m g/mL.
Palabras clave : transformación blástica, roseta activa, linfocitos, función fagocítica, Ateromixol.
Las plantas han sido utilizadas por el hombre con diversos fines desde sus orígenes hasta nuestros días, entre los que se destacan su uso como remedios medicinales y la obtención de sustancias no nutritivas con actividad biológica y por su efecto sobre el sistema inmune del hombre y animales de interés humano, lo cual se ha intensificado en las últimas décadas del siglo pasado y continúa en la actualidad.1-4
El Ateromixol (A) tiene como principio activo al
policosanol, constituido por una mezcla natural de alcoholes primarios alifáticos superiores aislada de
la cera de la caña de azúcar (Saccharum officinarum L). Su principal componente es el 1-octacosanol, encontrándose además presentes los alcoholes siguientes: 1-tetracosanol, 1-hexacosanol, 1-heptacosanol, 1-nonacosanol, 1-triacontanol, 1-dotriacontanol y tetratriacontanol. Se trata de un medicamento que actúa inhibiendo la síntesis de colesterol antes de la formación de mevalonato.5-9
El objetivo de este trabajo fue determinar el efecto in vitro del A sobre la proliferación de los linfocitos humanos mediante la transformación blástica (TB), la formación de roseta activa (RA), así como su efecto sobre los granulocitos polimorfonucleares neutrófilos utilizando la técnica de función fagocítica en donantes supuestamente sanos y pacientes con diagnóstico de inmunodeficiencia celular.
Métodos
Se estudiaron 15 donantes voluntarios del Servicio de Medicina Transfusional del Instituto de Hematología e Inmunología y 15 enfermos con diagnóstico de inmunodeficiencia celular que no habían recibido ningún medicamento en el mes anterior a la extracción de la muestra. En cada caso se extrajeron 20mL de sangre heparinizada (15 UI/mL) con jeringuillas plásticas desechables. El aislamiento de las células mononucleares se efectuó según el método de Böyum modificado sobre un gradiente de Ficoll- Hypaque (densidad 1,077 g/mL, Sigma, EE.UU.).10
Para evaluar la respuesta al A los linfocitos se incubaron a una concentración de 2X105 /pocillo en placas de 96 pozos (NUNC, Dinamarca) en 200 ml de RPMI 1640 al 10 % de suero fetal bovino (Sigma, EE.UU.) sin exposición al A (0,5mg/mL) y con diluciones dobles de este producto desde 500 m g/mL hasta 3,90 m g/mL durante 72 h a 37 ºC, en atmósfera húmeda al 5 % de CO2 en una incubadora (ASSAB, Suecia). Para determinar la viabilidad celular de los linfocitos y granulocitos a las diferentes diluciones en el tiempo cero y 24 horas después se utilizó la técnica de exclusión del azul tripán, que en todos los casos fue superior al 98 %. Seis horas antes de culminar el cultivo se le añadió a cada pozo 1 m Ci de timidina tritiada (Amersham, Inglaterra) (actividad específica 20Ci/mmol). Las placas se procesaron en un cosechador de células (Flow Laboratories, Inglaterra). La detección de partículas b se realizó en un equipo RAK b (LKB, Suecia).11 Los resultados se expresaron en conteos por minutos (cpm).
El estudio del efecto del A sobre la formación de RA se efectuó con la incubación de los linfocitos con A (dilución 1:2 -1/128), a 4 ºC durante las 24 h previas a la formación de la roseta.12 El efecto del A (dilución 1/32) sobre los neutrófilos se determinó por la incubación durante 24 horas, a 4 ºC sin y con el medicamento, con el empleo de la técnica de la función fagocítica.13
Preparación de la solución de A: se realizó con tabletas (Ateromixol-5, policosanol 5mg, elaborado en los Laboratorios Dalmer, Ciudad de La Habana, Cuba). Se disolvieron 5mg en 10mL de RMPI 1 640 y se incubó a 4 ºC durante 60 minutos. Posteriormente, la solución se centrifugó a 2 500 rpm, durante 15 minutos a 4 ºC y finalmente se filtró por un dispositivo de 0,2 m m (Nalgene, EE.UU.) hasta su uso.
Para comparar los resultados obtenidos entre las muestras que se expusieron al A, y en aquellos en que no se usó este producto, se utilizó la prueba estadística t de Student para muestras pareadas.
Bioética: A los pacientes y a los donantes se les explicó el objetivo del estudio, los posibles beneficios derivados de los resultados y la ausencia de riesgos asociados. Se confeccionó una planilla para el consentimiento informado de los donantes y enfermos que participaron en el estudio.
Resultados
La transformación blástica in vitro de los linfocitos sin A y con diluciones desde (1:2-1:128) en donantes y enfermos con diagnóstico de inmunodeficiencia celular, no produjo cambios significativos en la estadística (fig. 1). En los linfocitos de donantes y pacientes con inmunodeficiencia celular previamente incubados sin A y con similares diluciones antes de la formación de la RA, no se observaron tampoco diferencias significativas en el análisis estadístico (fig. 3). Similares resultados se hallaron con el A (dilución 1/32) sobre los neutrófilos con el empleo de la técnica de la función fagocítica (fig. 3).
Fig. 1. Efecto in vitro del Ateromixol en la activación linfocitaria.
Fig. 2. Efecto in vitro del Ateromixol sobre la formación de roseta activa (RA).
Fig. 3. Efecto in vitro del Ateromixol sobre la función fagocítica.
Discusión
La viabilidad celular de los linfocitos y granulocitos en las diferentes diluciones a la hora de incubación y 24 h más tarde, nos permite afirmar que no es tóxica para las diluciones probadas.
El A no aumentó la proliferación de los linfocitos humanos tanto de los controles sanos como de los enfermos con diagnóstico de inmunodeficiencia celular, lo que coincide con otro reporte donde solo se estudiaron donantes sanos.14 Similares resultados se hallaron con la RA y la función fagocítica, lo que demuestra que el A no produce cambios en los linfocitos ni en los granulocitos de donantes sanos y de pacientes con trastornos del sistema inmune celular. No hemos hallado en los trabajos revisados ningún otro reporte que esté relacionado con las células involucradas en la respuesta inmune. Estos resultados son importantes por el amplio uso que tiene este medicamento en el tratamiento de las hiperlipidemias.
Consideramos de interés estudiar el efecto in vitro del A sobre los linfocitos humanos para determinar su efecto sobre la expresión de los marcadores de activación HLA-DR, CD25 y CD2, así como la realización de un estudio clínico controlado del A en enfermos con inmunodeficiencia que reciben este tratamiento para sus hiperlipidemias y en un ensayo clínico en donantes sanos.
Agradecimientos
A las técnicas de laboratorio clínico del Instituto de Hematología e Inmunología: Martha Ponce, Lourdes Palma, Mónica García, Yamila Junco y Gladys Graña, por su apoyo técnico en la ejecución de este trabajo.
SummaryEffect in vitro of Ateromixol on the human lymphocytes and neutrophiles
Ateromixol is a product developed by the National Center of Scientific Research and commercialized by Delmer Laboratories of Havana City . Its active principle is polycosanol, which is composed of a mixture of primary aliphatic higher alcohols obtained from the wax of Saccharum officinarum L. The effect in vitro of Ateromixol, known as PPG, on the lymphocytes and neutrophiles of 15 voluntary blood donors with diagnosis of cellular immunodeficiency was studied by the lymphoblastic transformation test, with the use of tritiated timidine, the active rosette technique and the phagocytic function test. No significant differences were observed in the statistical analysis of the experimental conditions without Ateromixol and with dilutions from 500 m g/mL to 3.90 m g/mL.
Key words: Blastic transformation, active rosette, lymphocytes, phagocytic function.
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Recibido: 22 de diciembre del 2006. Aprobado: 15 de enero del 2007. Lic. Lázaro O. del Valle Pérez. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070, Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Tel (537) 6438268, 6438695, 6434214, Fax (537) 442334. e-mail:
mailto:ihidir@hemato.sld.cuotras informaciones
http://www.libreriamedica8a.comFORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:Cada TABLETA contiene:
Policosanol 5 mg/10 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
El policosanol debe ser indicado como terapia hipocolesterolemizante en pacientes con hiperlipoproteinemia tipo II (elevación de los valores de colesterol y LDL-C o tipo IIa) elevación del colesterol LDL-C y triglicéridos séricos o tipo IIb).
De igual modo, podrá prescribirse a aquellos pacientes hipercolesterolémicos con diabetes mellitus no insulino-dependiente (DMNID), cuya hipercolesterolemia cumpla con las características mencionadas. El tratamiento debe prescribirse cuando la dieta sola sea insuficiente para controlar los niveles séricos de colesterol total y LDL-C. Por ello, antes de ser indicado el uso de este producto, deberán descartarse otras causas de hipercolesterolemia, como una diabetes mal controlada y síndrome nefrótico.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: El principio activo de este medicamento (policosanol) es una mezcla natural de alcoholes alifáticos superiores obtenida de caña de azúcar. Su principal componente es el 1-octacosanol, encontrándose además presentes los alcoholes siguientes: 1-tetracosanol, 1-hexacosanol, 1-heptacosanol, 1-nonacosanol, 1-triacontanol, 1-dotriacontanol y 1-tetratriacontanol.
Después de la administración oral de octacosanol-³H a ratas, conejos y monos se aprecia una rápida absorción de la radiactividad, alcanzándose los niveles máximos entre los 30 minutos y las 2 horas posteriores a la administración en las diferentes especies, en las cuales el grado de absorción osciló entre 11% (ratas) y 35% (conejos).
El cálculo de las áreas bajo la curva (ABC) de los niveles plasmáticos a las 24 horas de administración oral y endovenosa sugiere un efecto de primer paso a nivel hepático que hace decrecer la biodisponibilidad de las concentraciones máximas en la circulación sistémica hasta valores de 5.3% (ratas) y de 11.45% (conejos).
Paralelamente, al transcurrir 5 minutos de su administración, ya se aprecia una localización preferencial de la concentración en el tejido hepático; como consecuencia de este rápido consumo hepático, la concentración de la circulación sistémica decrece.
Este efecto podría implicar una ventaja para la acción hipocolesterolemizante del producto, ya que el hígado constituye el órgano preferencial de síntesis y regulación del metabolismo del colesterol.
El policosanol logra concentraciones importantes en: hígado, aorta, corazón y tejido adiposo. En todos los casos, la vía fundamental de excreción de la radiactividad fueron las heces, mientras que la vía urinaria de excreción resultó poco relevante.
Experimentos realizados en ratas canuladas demostraron que la bilis constituye una vía fundamental de excreción de la radiactividad.
Los datos farmacocinéticos obtenidos en voluntarios sanos confirman la rápida absorción de la radiactividad. Así, una hora después de la administración de octacosanol-3II, se aprecia un primer máximo en los niveles plasmáticos de radiactividad, mientras que también se observó un segundo máximo 4 horas después de su absorción. En sentido general, los resultados de este estudio coincidieron con las experiencias realizadas en animales. Así, se demostró que la principal vía de excreción de la radiactividad fueron las heces (91%) mientras sólo un 1% se eliminó a través de la orina. El policosanol reduce los niveles de colesterol total y colesterol unido a lipoproteína de baja densidad (LDL-C) en animales normo o hipercolesterolémicos. Además, en modelos animales ha sido demostrado que el tratamiento reduce el contenido de colesterol de los tejidos hepáticos, adiposo y cardiaco. Por otra parte, el tratamiento reduce significativamente los niveles de colesterol y LDL-C en voluntarios sanos y en pacientes con hipercolesterolemia tipo II.
Estudios experimentales muestran que policosanol actúa inhibiendo la síntesis de colesterol en modelos in vitro e in vivo. Además, el policosanol incrementa los procesos de unión de la LDL-C a sus receptores, aumentando la velocidad catabólica y reduciendo los niveles séricos de LDL-C. El policosanol incrementa moderadamente los valores de colesterol unido o lipoproteínas de alta densidad (IIDL-C), fundamentalmente a las dosis de 10 y 20 mg/día. De igual modo, el tratamiento reduce los niveles de triglicéridos y de colesterol unido a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-C), si bien estas reducciones resultan significativas sólo en ocasiones. Los ensayos clínicos de un año de duración han demostrado la persistencia de su eficacia hipocolesterolemizante.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula,
embarazo y lactancia.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Debe tenerse en cuenta que las tabletas de policosanol 5 mg contienen tartrazina que puede producir reacciones alérgicas en determinados individuos, especialmente en aquéllos hipersensibles al ácido acetilsalicílico.
Uso pediátrico: La eficacia y seguridad del policosanol en niños no ha sido establecida, por lo que no se recomienda su uso.
Aunque los estudios clínicos han demostrado que el policosanol no induce efectos teratogénicos ni sobre la fertilidad ni la reproducción, este producto
no debe administrarse en mujeres embarazadas. La
razón para la restricción es que el colesterol y los productos metabólicos asociados son necesarios para un adecuado desarrollo fetal. Ya que la hipercolesterolemia y la aterosclerosis son enfermedades crónicas, la suspensión de la terapia hipolipemiante durante 9 meses generalmente no constituye un factor adicional de riesgo coronario. Por otra parte, se desconoce si el producto o algún metabolito se excreta a través de la leche materna, razón por la cual se recomienda no administrarse durante el periodo de lactancia.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El policosanol es un tratamiento seguro muy bien tolerado; hasta el presente,
no han sido demostrados efectos adversos bioquímicos o clínicos atribuibles al tratamiento. Durante los ensayos clínicos de corto y largo término realizados en más de 1,000 pacientes, sólo 0.1% de ellos han descontinuado los ensayos por efectos adversos (rash cutáneo). Los efectos adversos referidos han sido leves y transitorios y en ningún caso se han apreciado diferencias significativas cuando se han comparado con las alteraciones observadas en el grupo placebo. Ensayos clínicos controlados en los cuales policosanol ha sido administrado durante uno y dos años a pacientes con hiperlipoproteinemia tipo II han demostrado la persistencia de la eficacia, así como la excelente seguridad y tolerancia del tratamiento. En estos estudios, ningún paciente abandonó el ensayo a causa de reacciones adversas y los efectos adversos reportados por los pacientes fueron leves, transitorios y similares a los reportados por el grupo placebo. Un estudio piloto fase IV de vigilancia farmacológica que incluyó 27,859 pacientes bajo tratamiento corroboró estos resultados, ya que la frecuencia de efectos adversos fue muy baja. Así, la frecuencia de reporte de cada tipo de efecto fue < 0.01% y la acumulativa total 0.31%. No obstante, ya que las tabletas de policosanol 5 mg contienen tartrazina, teóricamente resulta posible que la administración de éstas provoque diferentes manifestaciones alérgicas, incluida el asma bronquial. En esos casos, que hasta el presente no han sido observados con el uso del policosanol, se sugiere el uso de antihistamínicos o suspensión del tratamiento en dependencia de la magnitud de la reacción. En todos los casos, las reacciones adversas referidas han sido leves y transitorias, no existiendo diferencias significativas con aquéllas referidas por el grupo placebo.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Han sido realizados estudios experimentales encaminados a determinar la posible interacción entre el policosamol y las drogas siguientes:
Anticoagulantes: La administración oral de dosis únicas o repetidas de policosanol no afecta la actividad fibrinolítica ni el tiempo de sangrado en ratas. Además, en estos estudios se descartó la interacción entre el policosanol y la heparina.
Antipirina y teofilina: La administración oral de dosis repetidas de policosanol a perros Beagle no afectó la farmacocinética de la antipirina o de la teofilina, la cual sugiere que el policosanol no debe interactuar con drogas que se metabolicen a través del sistema microsomal hepático.
Nifedipino: La administración oral del policosanol no reveló interacción farmacológica con los efectos hipotensores y antiisquémicos del nifedipino en modelos experimentales.
Propranolol: La administración oral de policosanol no mostró interacción farmacológica con la reducción de la frecuencia cardiaca inducida por el propranolol a ninguna de las dosis investigadas. Sin embargo, la administración repetida de dosis relativamente altas de policosanol (200 mg/kg) potenció la acción hipotensora del propranolol en ratas normotensas.
Ácido acetilsalicílico (ASA): La administración oral de policosanol demostró un sinergismo con los efectos antitrombóticos de ASA en diferentes modelos experimentales. El policosanol por sí solo actúa como agente antiagregante plaquetario, antitrombótico y antiisquémico en diferentes modelos experimentales.
Estudios realizados utilizando dosis inefectivas del policosanol y ASA en estos modelos demostraron que la administración conjunta de ambos tratamientos produjo un sinergismo evidente en modelos de agregación plaquetaria, trombosis e isquemia inducidos experimentalmente; por otra parte, el pretratamiento con policosanol previno el desarrollo de la úlcera gástrica inducida por ASA en ratas.
El hecho de que el policosanol no sólo reduce los niveles séricos de tromboxano B2 (TxB2), sino que también
incrementa significativamente los niveles séricos de prostaciclina, podría constituir la base fisiológica de esos efectos. Ensayos clínicos en voluntarios sanos han demostrado el sinergismo de la acción antiagregante plaquetaria de ambos medicamentos.
Otras terapias concomitantes: Aunque no se han desarrollado estudios clínicos específicos para evaluar las interacciones farmacológicas entre el policosanol y otros medicamentos, tanto en ensayos de corto término como en estudios de largo término, el policosanol ha sido uti-lizado simultáneamente con antagonistas del Ca2+, ß-bloqueadores, meprobamato, diuréticos, nitroderivados vasodilatadores, antiinflamatorios no esteroidales, ansiolíticos, antidepresivos, neurolépticos, hipoglucemiantes orales y digoxina, entre otros, sin evidencias de interacciones adversas clínicamente relevantes. Ello ha sido corroborado por la baja frecuencia de reporte de efectos adversos durante el estudio piloto de vigilancia farmacológica (fase IV).
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El policosanol es un medicamento
muy bien tolerado, no habiéndose detectado hasta el presente afectaciones hematológicas o en las constantes bioquímicas.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: De acuerdo a los resultados de los estudios toxicológicos, no existen precauciones especiales en el uso del producto. Así, los estudios toxicológicos preclínicos muestran la seguridad del policosanol, hecho que constituye una de las principales características del producto.
En tal sentido, los estudios experimentales han demostrado que la toxicidad oral aguda del policosanol es prácticamente nula. Así, la dosis letal media (DL50) oral en ratas, ratones, conejos y perros es mayor que 5,000 mg/kg. El estudio de la tolerancia a dosis crecientes de policosanol (50-500 mg/kg) administradas por vía oral a monos (Macaca arcloides) demostró que la máxima dosis administrada (500 mg/kg) fue muy bien tolerada y no indujo cambios en los parámetros clínicos, hematológicos y bioquímicos investigados.
La administración oral del policosanol (0.5; 5; 50 y 500 mg/kg durante un año a ratas (Sprague Dawvley) no produjo ningún signo de toxicidad atribuible al tratamiento. Así, aun los animales que recibieron la mayor dosis (500 mg/kg) no mostraron signos clínicos, conductuales, hematológicos, bioquímicos o histopatológicos indicativos de toxicidad. En dicho estudio no se detectaron lesiones neoplásicas. Por otra parte, el tratamiento oral con policosanol (0.25; 2.5 y 25 mg/kg) durante 54 semanas a monos (Macaca arcloides) no produjo afectaciones clínicas, conductuales, hematológicas, bioquímicas o histopatológicas indicativas de toxicidad. Similares resultados se obtuvieron tras la administración oral de policosanol (30-180 mg/kg) a perros Beagle durante un año.
Los estudios de mutagenicidad han demostrado que el
policosanol no posee efecto genotóxico en procariotes y eucariotes (celulares somáticas y germinales) en ninguno de los ensayos realizados: test de Ames en Salmonella typhimurium con o sin activación metabólica hepática, ensayo de micronúcleos en células somáticas, estudio de los efectos en la espermatogénesis del ratón y el ensayo de inducción de mutaciones dominantes letales. Por otra parte, el análisis de los espermiogramas de los monos (Macaca arcloides incluidos en el estudio de 54 semanas) no reveló afectaciones atribuibles al tratamiento. La administración oral de policosanol (50-500 mg/kg) durante 24 meses a (ratas Sprague Dawvley) no indujo signos de toxicidad ni aun a la mayor dosis administrada (500 mg/kg), demostrándose que no se produjeron diferencias significativas entre grupos en relación con la sobrevida de los animales, ganancia en peso, así como los parámetros hematológicos y bioquímicos analizados.
De igual modo, el estudio histopatológico reveló que la frecuencia de aparición de lesiones neoplásicas (benignas o malignas) y no neoplásicas fue similar en los animales tratados y en los controles. Además, las lesiones observadas correspondieron con aquéllas previamente descritas como espontáneas en neoplásicas (benignas y malignas) ni aceleración en el crecimiento de los tumores relacionado con el tratamiento y tampoco se observaron lesiones extrañas a esta línea de ratas. Este estudio demuestra que no existen evidencias que indiquen efectos carcinogénicos inducidos por el policosanol en esta especie. Además, este estudio corrobora que la toxicidad crónica del policosanol es despreciable, ya que no se produjeron efectos tóxicos ni aun en la mayor dosis administrada (500 mg/kg), la cual representa aproximadamente 1,724 veces la máxima dosis terapéutica recomendada. Resultados similares se obtuvieron en un estudio de 18 meses realizados en ratones.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Durante la terapia con policosanol los pacientes deben
mantener las condiciones de dieta, como se establece en toda la terapia hipolipemiante.
La dosis inicial recomendada es una tableta (5 mg) en el horario de la comida (cena), ya que durante la noche la síntesis de colesterol se encuentra incrementada. Si la respuesta no es adecuada,
puede indicarse dosis de 10 mg/día (una tableta de 10 mg con la comida). Con esta dosis la eficacia se incrementa y se mantiene inalterada la excelente seguridad y tolerancia del tratamiento. Casos refractarios pueden requerir dosis de 20 mg/día (dos tabletas en la comida), la cual representa la dosis máxima recomendada hasta el presente para la indicación que se prescribe. Durante la terapia, los niveles de colesterol sérico deben verificarse periódicamente cada 3 meses. La excreción renal es despreciable, por lo cual no se requieren modificaciones sustanciales de la dosificación en pacientes con hiperlipoproteinemia tipo II que presentan concomitantemente trastornos renales. Como antiagregantes plaquetarios se recomienda utilizar dosis diaria de 10 ó 20 mg/día, preferiblemente en el horario de la mañana.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Hasta el presente no se conocen casos de efectos adversos asociados a dosificaciones excesivas del medicamento, hecho que se relaciona con su excelente tolerancia.
En un estudio de dosis máxima tolerada a voluntarios sanos se puso de manifiesto que dosis de hasta 1 g/día no produjeron afectaciones clínicas detectables ni aparición de efectos adversos.
PRESENTACIONES:
Caja con blister con 10 tabletas de 5 mg.
Caja con blister con 20 tabletas de 5 mg.
Caja con blister con 30 tabletas de 5 mg.
Caja con blister con 40 tabletas de 5 mg/10 mg.
Caja con blister con 100 tabletas de 5 mg/10 mg.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
No se deje al alcance de los niños. Su ventarequiere receta médica. Este producto contiene el color amarillo No. 5 que puede producir reacciones alérgicas sobre todo a personas hipersensibles al ácido acetilsalicílico. ASA
Hecho por:
Laboratorios Dalmer, S. A.
